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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问｜牟岱：“查海巨龙”何以是中华民族万年文化史的精神标识？******
中新社沈阳12月21日电 题：“查海巨龙”何以是中华民族万年文化史的精神标识？
——专访辽宁社会科学院副院长、研究员牟岱
作者 孟令卓
20世纪80年代，辽宁省阜新市阜新蒙古族自治县查海村出土的石堆“查海龙”等文物轰动国内外考古学界，奠定了北方辽河流域溯源中华五千年文明的基石。中华民族龙图腾的精神标识与“查海文化”有何历史渊源？尘封近半个世纪的“查海遗址”为何亟待启动？辽宁社会科学院副院长、研究员牟岱近日接受中新社“东西问”独家专访，对此进行解读。
现将访谈实录摘要如下：
中新社记者：怎样理解“查海遗址”类型文化为佐证中华民族万年文化史提供可能？
牟岱：1986年开始发掘的“查海遗址”类型文化是新石器时代早期人类聚落遗址，遗址面积3万多平方米，其中主遗址现存面积12500余平方米。除此，“查海遗址”类型文化还包括“他尺西沟遗址”“程家梁遗址”和“贾家沟遗址”等多处文化遗址，构成了独立的类型文化。考古发现表明，遗址出土的“中华第一龙”“世界第一玉”、石雕神人面像等遗物，展示了特征鲜明的民族文化内涵和文明水准。
贾家沟遗址地表陶片。受访者供图近几年来，国内很多地方发现了距今万年至八千年左右的古人类文化遗址，但大都晚于“查海遗址”而发现，且历史影响和文化影响远不及“查海遗址”，无法替代“查海遗址”目前在全国乃至东北亚地区独一无二的万年文化史地位。到目前为止，“查海遗址”是辽宁省和国内考古发现年代最悠久、规模较大的新石器时代早期遗址，并且具有明显的中华民族文化符号标志(龙符号和玉文化)。考古证明，距今约10000-7000年历史的“查海遗址”类型文化为佐证中华民族万年文化史提供了可能。
程家梁遗址处散落碎陶片。受访者供图中新社记者：我们说中华民族是龙的传人，您如何看待“查海遗址”出土的巨龙是中华民族万年文化史的精神标识？
牟岱：龙是中华民族古代文明的象征，它的起源同中华民族历史文化的形成和古代文明的孕育发展紧密相关。目前，长江流域、黄河流域、辽河流域等地都发现了中华民族史前龙崇拜的遗迹或遗物，已经发掘了一些具有中华民族代表性符号和中华文明标志性象征的各种大型巨龙。这些巨龙主要用于华夏古代先民宗教崇拜和祭祀等，其中包括辽宁省阜新市阜新蒙古族自治县查海村的“查海遗址”(大体相当于兴隆洼文化时期距今10000-7000年，但不同于兴隆洼文化)发掘出用石块堆成的“查海龙”，查海石堆龙全长19.7米，龙身宽1.8-2米，头部宽5米；河南省濮阳市西水坡龙虎贝壳摆塑龙(仰韶文化时期距今6500-6000年)，贝壳龙长1.78米，高0.67米；湖北省黄梅县白湖乡张城村的“焦墩遗址”(距今6000-5000年)发掘的鹅卵石摆塑“焦墩龙”，鹅卵石摆塑龙全长7米，躯干长4.46米，高2.26米。
其中，辽宁阜新的查海石堆塑龙是中国辽河流域文明中出现的巨龙，可称为辽河第一龙；河南省濮阳的贝壳摆塑龙是黄河流域发掘的巨龙，堪称黄河第一龙；湖北省黄梅县的焦墩鹅卵石摆塑龙是长江流域发掘的巨龙，被誉为长江第一龙。在这些已知的巨龙形象中，尤以辽河流域的“查海遗址”发现的“查海龙”形象年代最早、体型最大，距今约10000到7000年。
所以，“查海龙”是迄今为止中国考古发现年代最早的巨龙形象，被誉为“中华第一龙”。“查海遗址”类型文化地区也是目前中国考古发掘能够佐证中华民族博大精深的龙文化的最早发源地。因此，“查海遗址”类型文化是目前中国最具有中华民族独特精神标识的历史文化。
“查海遗址”类型文化除发现“查海龙”外，还发现两块陶器上浮雕带有鳞片的龙，这比先前发现红山文化(6000年左右)的玉猪龙还早近2000-3000年，是更原始龙的雏形，堪称“华夏第一龙”。著名考古学家苏秉琦先生认为，“查海龙”证明龙崇拜起源于母系时代，到了父系时代，龙的功能经历了从农业氏族社会的保护神到部落联盟的保护神的转化过程。为此，他为辽宁“查海遗址”文化题词：“玉龙故乡，文明发端”。也表明中华民族以龙为独特民族信仰的历史至少具有约10000到7000年。
阜新查海遗址。受访者供图中新社记者：在辽河流域溯源中华文明中，我们常听到红山文化，“查海遗址”类型文化怎样充分实证中华民族五千年文明史？其与“红山文化”的渊源体现在哪里？
牟岱：以往，通常的说法是中华文明五千年，浙江杭州“良渚遗址”印证了中华文明五千年历史；辽宁省朝阳市“牛河梁遗址”(红山文化时期)的发现，将中华文明提前了1000年；而“查海遗址”的发现，则把中华文明的探源在红山文化基础上又提前了2000-3000年。在内容上“查海遗址”文化具有鲜明的中华民族特点，尤其是从“查海遗址”中发现最能代表中华文明民族特点的龙(石堆龙和龙纹陶片)、玉器、村落、最早的基础文字(陶器上“之”字纹)、以龙为首的原始宗教等。这些为研究中华民族史前文明和文化起源提供了新的依据。
“查海遗址”类型文化研究是属于中华文明万年至七千年历史的根脉研究。早在1985年，苏秉琦先生就认为，“查海遗址”出土遗物证明“查海遗址”文化应当是红山文化主源之一和前身。
中新社记者：“查海遗址”类型文化亟待发掘和深入研究的意义何在？
牟岱：中共二十大报告指出，“坚守中华文化立场，提炼展示中华文明的精神标识和文化精髓”，这为文化强国建设提出了新任务。同时，习近平总书记在中共中央政治局第三十九次集体学习时强调，经过几代学者接续努力，中华文明探源工程等重大工程的研究成果，实证了我国百万年的人类史、一万年的文化史、五千多年的文明史。中华文明探源工程成绩显著，但仍然任重而道远，必须继续推进、不断深化。
“查海遗址”类型文化是距今约有10000-7000年历史、亟需不断深化研究的中华文明源头文化之一。发掘研究开发“查海遗址”类型文化，有利于探究生生不息的文明“根脉”；有利于从中国北方地区填补中华文明五千年传承根源研究工作的空白；有助于实证中华万年文化史；更有助于夯实研究文化自信建设工作的基础。启动“查海遗址”类型文化发掘研究工作，并将其纳入中华文明探源工程一部分，这对中华文明探源工程意义重大，对守护精神家园、讲好中国故事等都有深远影响。
辽宁省博物馆，阜新查海遗址出土的新石器时代古代文物石锄。视觉中国 供图中新社记者：您对重启“查海遗址”类型文化研究有哪些建议？
牟岱：其一，建议国家有关部门重启“查海遗址”类型文化的发掘工作，可以结合辽宁地区的中华文明资源实际，设立“查海遗址”类型文化考古专项。
其二，建立实现中华民族伟大复兴中国梦的精神家园基地。
党的二十大报告指出，要“增强文化自信”“增强实现中华民族伟大复兴的精神力量”。“查海遗址”类型文化有利于增强全球华夏子孙的民族自豪感。以“查海遗址”这样具有“中华民族的代表性符号和中华文明的标志性象征”的类似遗址文化为基础，建立一批具有国际一流水准的精神家园基地和博物馆，打造全球华人寄托民族信仰、民族情怀的考古文化名胜，供全世界华人归乡省祖，形成全球化的民族精神信仰共识和民族凝聚力。
其三，加强对“查海遗址”类型文化的宣传，增强文化自信的文明历史要素。
建议对“查海遗址”类型文化中的“中华第一龙”“中华第一村”“世界第一玉”等能够充分说明中华文明万年文化起源的实物证据进行大力宣传，讲清楚类似“查海遗址”类型文化的中华文明灿烂成就，及对人类文明的重大贡献。
其四，加大对现存“查海遗址”类型文化群的保护和投入。
从保护中华文明和民族文化安全的高度，重视现已发现和发掘的“查海遗址”类型文化群各个遗址的保护，打破文物保护级别的限制；从展示和宣传民族悠久历史文明和维护国家文化安全的高度，投入更多维护成本和资源，保存好现有遗址。此外，制定包括前红山和红山文化在内的考古发掘和保护计划，将其置于中华文明探源工程的总体指导下，进行科学发掘和研究。(完)
受访者简介：
牟岱，辽宁社会科学院副院长、二级研究员，博士生导师，国家“万人计划”首批入选专家，国务院特殊津贴专家，国家哲学社会科学领军人才，全国“四个一批”人才，全国首批文化名家。
博士毕业于皇家墨尔本理工大学(RMIT)，出版学术专著4部，合作出版学术专著11部。主要研究领域：哲学和文化、东北亚国际政治、智库研究等。研究成果被国家批示采用50余项，被省部级批示70余项。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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